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分析辅料对BCS III类药物吸收存在的潜在影响

发布时间:2018-12-08 02:36 类别:乳糖醇

  BCS III类药物生物等效宽免的次要挑战之一是辅料对药物接收具有的潜在影响。但跟着制药科学的前进,曾经发觉一些“活性”辅料可以或许通过各类机制,例如对于消融度/溶出度,肠道通透性(包罗转运卵白)和调理胃肠道(GI)活动性的改变来影响药物接收或生物利费用。从监管的角度来看,扩展基于BCS分类的生物等效宽免或对于出产和/或处方方面细小变化的生物等效宽免,就必需晓得插手制剂中会影响药物生物利费用和/或改变生物等效性成果的“活性”辅料的阈值程度。

  三种渗入活性辅料

  大大都糖醇,包罗甘露醇,山梨醇,麦芽糖醇,木糖醇和乳糖醇都是难接收的,因而它们在肠道中就会具有渗入感化。因为糖醇凡是用作口服制剂中的稀释剂或甜味剂,因而领会这些辅料对与之同时给药药物接收的潜在影响长短常主要的,出格是那些具有较差肠渗入性的药物。

  之前曾经利用山梨醇和甘露醇研究了糖醇对药物接收的剂量-反映关系。表1总结了这些研究的成果,此中测试药物或化合物的生物利费用通过血浆浓度-时间曲线(AUC)或累积尿分泌(百分比剂量)下的总面积来评估。如表所示,当山梨醇的用量从1.25g添加到2.5和5g时,雷尼替丁的生物利费用响应的降低了7.2%、25%和45.5%。比拟之下,在美托洛尔溶液或茶碱片中插手山梨醇没有发觉这种不良感化,表白山梨醇的渗入感化对BCS I类药物的生物利费用或生物等效性几乎没有影响。在甘露醇中也察看到雷同的渗入感化(表I)。

  如表所示,非论剂型或药物产物若何,利用2.264g甘露醇可将西咪替丁的生物利费用降低约30%。同样,甘露醇以剂量依赖的体例降低D-木糖和鼠李糖的肠接收。

  为了确定糖醇在影响药物接收时的阈值程度,我们通过对这些辅料的渗入势与同时给药药物的生物利费用作图来获得剂量-反映关系。如图1所示,在含有雷尼替丁的山梨醇溶液中察看到较着的线性剂量-反映关系。甘露醇/西咪替丁的数据点也落在与山梨醇/雷尼替丁不异的线上,猜测是因为甘露醇是山梨醇的异构体,同时雷尼替丁和西咪替丁都具有类似的接收动力学特征。无论药物产物是溶液仍是片剂,线性剂量-反映关系都成立。因而,只需曾经成立了生物利费用或生物等效性的可接管尺度,就能够基于其剂量反映关系容易地获得“活性”辅料对药物接收的影响程度。

  表I.利用山梨糖醇和甘露醇的生物利费用/生物等效性研究的总结数据(来历于参考文献1)

  图1.山梨醇/甘露醇的渗入势与雷尼替丁/西咪替丁接收之间的关系(来历于参考文献1)

  该当留意的是,山梨醇/甘露醇对雷尼替丁/西咪替丁接收的定量剂量-反映关系可能不该外推到具有分歧接收特征的其他化合物。此中甘露醇的渗入势对两个单糖,即D-木糖和L-鼠李糖的肠接收作图。如图1所示,摄入甘露醇后,L-鼠李糖接收的削减比D-木糖接收的削减程度更大。D-木糖的接收跟着甘露醇渗入势的添加而呈线性降低,但L-鼠李糖却呈现曲线关系。据报道,D-木糖通过载体转运而大部门在空肠中被接收,而L-鼠李糖却通过非介导的渗入而在整个小肠被接收。因而,除了渗入感化之外,渗入活性辅料对化合物的肠接收影响还依赖于化合物的接收特征(例如接收机制和接收位点)。察看到的甘露醇和L-鼠李糖的曲线关系能够注释为当含有过量的甘露醇( 10g)时,甘露醇的渗入感化对L-鼠李糖的接收具有饱和性。

  图2.甘露醇渗入势与两种单糖(D-木糖和L-鼠李糖)接收的关系(来历于参考文献1)

  2. 聚乙二醇

  与糖醇比拟,PEG对药物接收和生物利费用的剂量-反映关系更为复杂。已知PEG以各类分子量形式具有,范畴为200至35,000。低分子量PEG(600)素质上是液体,凡是用作添加水溶性差药物的消融度和生物利费用。然而,比来的研究表白,PEG400在药物制剂相关的剂量下能够刺激GI(胃肠道)活动并加快小肠转运,导致较低的药物生物利费用。像山梨醇和甘露醇一样,PEG不克不及在肠中被接收,而通过渗入感化保留流体。在这种环境下,思疑PEG可能通过几种机制来干扰同时给药的药物接收,包罗稀释、消融度的改变、对肠粘膜的间接感化以及加快肠道转运时间。别的,PEG曾经被证明与某些转运卵白,出格是外排转运卵白(P-gp)等具有彼此感化。

  表2供给了PEG400对雷尼替丁进行的三种生物利费用研究数据总结。在这些研究中,将分歧量的PEG400插手雷尼替丁溶液(橙汁或水中),并赐与健康意愿者。通过静脉和口服给药在研究I中测定绝对生物利费用,而在研究II和III中,累积尿分泌量被用于生物利费用评估。对于研究I,在男性受试者中,10g PEG400将雷尼替丁胶囊的绝对生物利费用降低31%。雷同地,在研究II(也在男性受试者)中,2.5和5g PEG400使雷尼替丁溶液的生物利费用大约降低38%。比拟之下,对于研究III,在0.5-1.5g的剂量下,发觉PEG加强男性而不是女性受试者的雷尼替丁生物利费用。

  对于男性受试者,雷尼替丁的接收跟着PEG400在0.5-1.5g剂量范畴内而添加,峰值达到0.75g,然后逐步下降至1.5g的基线。然而,对于女性受试者,0.5至1.5g之间的PEG400降低雷尼替丁的生物利费用。

  表2.利用PEG400对雷尼替丁(150mg)进行生物利费用研究的总结数据(来历于参考文献1)

  察看到雷尼替丁生物利费用的性别差别部门归因于PEG400对小肠转运的渗入感化及其通过抑止P-gp外排转运和/或改变膜流动性而调理肠通透性之间的潜在彼此感化。具体来说,假设在低剂量(例如,0.5-1.5g)下,在男性受试者中,PEG400对雷尼替丁生物利费用的提高是因为该辅料具有调理肠通透性的能力。而在小肠直达运时间的显著加速,遮盖了较高剂量(2.5g) PEG400的接收加强机制。另一方面,女性受试者可能具有较高比例的肠外排出转运卵白,包罗可能有助于本研究察看到的生物利费用差别的乳腺癌抗性卵白(BCRP)。PEG400对BCRP的影响尚待研究。因为所有复杂要素,难以获得PEG400对药物接收渗入感化的特同性净剂量-反映关系。

  PEG4000和PEG400具有类似的渗入感化性质并影响GI中的药物接收。从氯噻酮,阿莫西林和地高辛的文献数据中能够获得支撑。与不含PEG4000的样品比拟,氯噻酮在10%PEG4000-水溶液中降低了氯噻酮的AUC和尿分泌。虽然低剂量2.95g的PEG4000将阿莫西林AUC降低了8.4%,但高剂量的20g的PEG4000导致地高辛的AUC降低了30%。氯噻酮和阿莫西林均具有低渗入性,前者是BCS IV类药物,后者是BCS III类药物。然而,地高辛可能是BCS II类药物。如图3所示,剂量范畴为2.95-10g的PEG4000的渗入势和药物生物利费用降低之间具有线性关系。阿莫西林的肠道转运由被动扩散和通过二肽载体介导的自动转运所进行。地高辛是体外敏感的P-gp底物;然而,其作为P-gp的体内探针底物的感化比来被质疑。

  图3.PEG4000的渗入势与各类药物生物利费用之间的关系(来历于参考文献1)

  与PEG400分歧,缺乏关于PEG4000和P-gp转运卵白之间的潜在彼此感化的消息,虽然有PEG其他品级或衍生物的演讲。例如,当在Caco-2细胞系中与PEG400、2000和20000孵育时,发觉罗丹明123 (P-gp底物)的外排转运显著降低。这些PEG对肠P-gp功能的抑止感化在0.1-20% (v/v或w/v)的范畴内是呈浓度依赖性的。还发觉其它PEG衍生物,例如PEG-32月桂酸甘油酯、PEG-35蓖麻油、PEG-20硬脂酸酯、PEG-50硬脂酸酯、PEG-12硬脂酸酯和PEG-660 12-羟基硬脂酸酯对P-gp功能的抑止感化与辅料浓度的对数相关。在另一项利用Caco-2单层细胞的研究中,PEG300和400显示出与P-gp的彼此感化,而PEG200没有显示出彼此感化。这些研究成果能否能够外推到PEG4000是未知的。然而,如图3所示,在PEG4000的渗入势和药物生物利费用降低程度之间具有线性剂量反映关系,这可能表白在这些研究中,PEG4000和P-gp之间的潜在彼此感化的影响最小。

  3. 焦磷酸钠

  SAPP凡是用作食物添加剂,次要用于制造面包。SAPP也用于泡腾剂辅料,使得药物产物快速崩解。在雷尼替丁的相对生物利费用研究中,发觉同时赐与1,132mg (5.1mmol) SAPP能够显著降低雷尼替丁的接收(基于AUC为54%),这与利用闪灼拍照成像手艺获得的小肠转运时间削减56%的成果相平行。

  药物制剂中具有的“活性”辅料将会影响到生物等效宽免的监管决策。跟着BCS的引入,生物等效宽免能够被用于BCS I类速释药物。生物等效宽免的次要前提是,产物中不得含有可能会显著影响活性成分接收的非活性成分(如辅料)。“活性”辅料的问题对于BCSIII类药物是出格有用的,由于这些化合物凡是表示出来的通过上肠特定区域位点依赖性和转运时间对于药物接收可能是至关主要的。在一种制剂(但不是在另一种)中或在制剂之间的分歧用量 “活性”辅料的具有可能导致分歧的生物利费用或生物等效性。因而,必需确定药物产物中“活性”辅料的具有,并确定制剂中辅料和药物之间能否具有潜在的彼此感化,这对于立异药和仿制药公司在药物开辟期间发生工艺改变的环境是至关主要的。

  恰当表征“活性”辅料对药物接收/生物利费用的剂量-反映关系将答应在药物开辟和出产期间最佳限度地利用这些辅料。然而,有时可能难以阐明一些“活性”辅料的剂量-反映关系,例如PEG。除了渗入压对GI转运时间的影响之外,PEG能够改变可能触发信号传导过程的肠膜中的整合/转运卵白,导致肠渗入性和活动性的变化。对于不克不及构成真正分子溶液但取代构成堆积体或胶束的辅料,与概况活性剂的环境一样,剂量-反映关系可能更为复杂。

  雷同地,可能不清晰一些糖醇和SAPP若何阐扬其渗入感化并改变肠爬动,虽然有些人思疑这些“活性”辅料可能因为水通量的变化而导致跨膜的拖曳效应。还可能需要进一步的研究来确定若何通过“活性”辅料改变胃肠道的神经免疫激素节制。除了乳糖不耐症外,还有很好的例子,如腹腔疾病和克罗恩病,此中免疫和/或炎症反映可能会影响药物接收,这是因为肠道微绒毛形态发生了变化。高渗前提也可能对微绒毛有显著的影响。别的,接收不良的药物能够通过胆囊收缩素(胃肠道中可能影响肠爬动的肽激素)来刺激结肠的勾当。

  虽然市场上可获得的大大都辅料没有药理感化,但在制剂中可能具有一些“活性”辅料,其改变药物生物利费用和/或生物等效性。正如本研究所示,很多糖醇,PEG400 /4,000和SAPP例证了如许的辅料,其能够通过其在小肠中的渗入势来影响低渗入性药物的接收。

  除了渗入感化外,本研究进一步表白渗入活性辅料对药物接收的感化是依赖于药物在胃肠道中的接收位置和体例。有证据表白,与高渗入性化合物比拟,这些辅料对低渗入性化合物的接收和生物利费用有更大的影响。对于这一发觉的可能注释是,低渗入性药物在肠腔中滞留更长时间,因而,它们的接收倾向于受这些“活性”辅料的渗入感化的影响。现实上,在本研究中,大大都在插手这些辅料后发生较低生物利费用的药物是BCS III类(西咪替丁,雷尼替丁和阿莫西林)或BCS IV类(氯噻酮)药物。比拟之下,渗入活性辅料对BCS I类药物如美托洛尔和茶碱的接收几乎没有影响。

  从监管的角度来看,对“活性”辅料的剂量-反映关系的更好理解必定能够推进其在制剂中的最佳利用,并进一步供给生物等效宽免的机遇,同时确保产质量量和机能。需要进一步的研究来阐明“活性”辅料对药物接收和生物利费用/生物等效性的影响的机理路子。

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